無定形固體分散體的噴霧干燥（第一部分）

Abhishek Singh, Guy Van den Mooter
Drug Delivery and Disposition, KU Leuven, Leuven, Belgium
摘要
噴霧干燥是一種成熟的制造技術(shù)，可用于制備無定形固體分散體（ASD），ASD是遞送疏水藥物（PWSD）的有效策略。然而，噴霧干燥過程固有的復(fù)雜性和ASD的特殊性質(zhì)使其成為一個(gè)值得探索的有趣領(lǐng)域。許多不同的處方及工藝因素之間相互作用，共同決定產(chǎn)品最終的質(zhì)量屬性。本文總結(jié)了ASD的背景，影響ASD關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）的處方及工藝變量、以及下游加工工藝。此外，本文還涵蓋噴霧干燥的其他方面，如儀器、熱力學(xué)、干燥動(dòng)力學(xué)、顆粒形成過程和放大過程的挑戰(zhàn)。本文也會(huì)介紹噴霧干燥技術(shù)的最新進(jìn)展，以及未來的發(fā)展方向。
目錄
1.簡(jiǎn)介
2.無定型固體分散體
3.噴霧干燥過程
4.噴霧干燥的熱力學(xué)
4.1干燥動(dòng)力學(xué)
4.2 Mollier圖
5.顆粒形成過程及其影響因素
5.1上料過程
5.1.1溶劑系統(tǒng)
5.1.2溶質(zhì)的影響
5.1.3料液穩(wěn)定性
5.2工藝變量
5.2.1上料速度
5.2.2入口/出口溫度
5.2.3霧化過程、干燥氣體種類及流速
5.2.4霧化設(shè)備種類
6.噴霧干燥制備的ASD中的載體
6.1聚環(huán)氧乙烷及其衍生物
6.2纖維素衍生物
6.3乙烯基高分子
7.多組分固體分散體
8.制備方法的影響
9.最新進(jìn)展
9.1電噴霧
9.2脈沖燃燒噴霧干燥（PCSD）
10.放大過程的挑戰(zhàn)
11.噴霧干燥過程中的質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）及過程分析工具（PAT）
12.下游工藝及產(chǎn)品開發(fā)
13.未來展望
致謝
參考文獻(xiàn)
1. 簡(jiǎn)介
近年來，制劑科學(xué)家面臨的溶解度挑戰(zhàn)依然嚴(yán)峻。許多藥物分子可以歸類為生物制藥分類系統(tǒng)（BCS）2類或4類（圖1）[1]。這是一個(gè)難以克服的問題，因?yàn)檫@是由多方面因素造成的。在高通量篩選中，使用非水（或混合溶劑）介質(zhì)進(jìn)行篩選和純化常會(huì)獲得更高分子量和親脂性的苗頭化合物[2,3]。對(duì)激酶通路、離子通道、核受體和蛋白-蛋白相互作用與對(duì)強(qiáng)效和選擇性分子的渴求也使親脂性化合物更受青睞[4,5]。藥物研發(fā)管線中存在許多難溶化合物，其高失敗率和高昂的開發(fā)成本，對(duì)藥物開發(fā)過程中的任何利益相關(guān)方都不利。除了利用化學(xué)修飾提高溶解度的策略外，制劑科學(xué)家負(fù)責(zé)為這些候選分子提供遞送方案。
圖片
圖1. 生物藥劑分類系統(tǒng)和克服溶解度和滲透性挑戰(zhàn)的各種方法。改編自[6,7]。

大多數(shù)情況下化合物要到達(dá)其作用部位，首先應(yīng)溶解在胃腸（GI）液中[7]。該過程的速率由Nernst Brunner方程描述：

上式中dC/dt為藥物溶解速率，s 為溶解面表面積，D為藥物擴(kuò)散系數(shù)，Cs為飽和溶解度，Ct為t時(shí)刻濃度，V為溶解介質(zhì)體積，h為溶解顆粒周圍擴(kuò)散層的厚度。藥物的擴(kuò)散系數(shù)和溶出介質(zhì)體積是體內(nèi)相對(duì)固定的參數(shù)。因此，增溶策略聚焦于改變?nèi)芙舛群?或表面積。

無定型化是一種增溶方法，其中藥物固態(tài)形式從晶體變?yōu)榉蔷B(tài)。這種方法的基本原理可以通過下面的方程來理解[9]。

上式中，左邊是晶型至無定型過程中的Gibbs自由能變化，R為普適氣體常數(shù)，T為絕對(duì)溫度（開氏溫度），右邊的比值為兩種狀態(tài)的溶解度之比。由方程（2）可知，由于非晶態(tài)具有更高的熱力學(xué)能（見圖2），其理論溶解度比晶態(tài)高。簡(jiǎn)單來說，在非晶態(tài)下，不需要額外能量來打破晶格結(jié)構(gòu)，藥物分子通過分子間相互作用與溶劑分子相互作用而直接溶解。但是非晶態(tài)的較高的熱力學(xué)能量也導(dǎo)致它們傾向于結(jié)晶，從而喪失高溶解度的優(yōu)勢(shì)。對(duì)此，ASD是潛在的解決方案。

圖2. 一種藥物的各種狀態(tài)的熱力學(xué)參數(shù)-溫度圖。當(dāng)晶體藥物被加熱時(shí)，熱能破壞晶體的晶格結(jié)構(gòu)，在熔點(diǎn)（Tm）藥物轉(zhuǎn)化為液態(tài)。為了產(chǎn)生非晶態(tài)，液體應(yīng)以足夠快的速度冷卻。這使液體轉(zhuǎn)變?yōu)檫^冷液體狀態(tài)，隨后系統(tǒng)在玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg）時(shí)遠(yuǎn)離平衡態(tài)。對(duì)于某些藥物如伊曲康唑，可觀察到中間相（碟狀液晶相及向列相）的形成。Tk是考茲曼溫度，考茲曼溫度是一個(gè)假想溫度，在該溫度下過冷液體的熵與晶體的熵相等。噴霧干燥過程也類似于淬冷，因?yàn)橐旱无D(zhuǎn)化為顆粒的時(shí)間極短，在理想情況下不會(huì)發(fā)生結(jié)晶。（改編自[10]）
2.無定型固體分散體（ASD）
無定型固體分散體（ASD）由分散在非晶態(tài)高分子載體中的藥物分子組成。藥物的穩(wěn)定是分子間相互作用、高分子的抗塑化作用、結(jié)晶過程的物理障礙（局部粘度）以及藥物化學(xué)勢(shì)的降低等因素的綜合結(jié)果[11]。高分子載體的作用不僅限于穩(wěn)定無定型藥物，還包括提高藥物溶解速率和促進(jìn)吸收。親水載體，如聚乙烯基吡咯烷酮（PVP），聚（1-乙烯基吡咯烷酮-共醋酸乙烯酯）（PVP VA64）和羥丙基甲基纖維素（HPMC）水溶性好，同時(shí)促進(jìn)水滲透進(jìn)入固體分散體基質(zhì)。高分子載體在維持體內(nèi)過飽和和抑制沉淀方面也起著至關(guān)重要的作用，被認(rèn)為是提高藥物胃腸道溶解度的關(guān)鍵[12]。ASD提高溶解度的其他機(jī)理是減小粒徑使表面積增加[13,14]。在理想情況下，即分子分散，可用于溶解的表面積達(dá)到最大，因?yàn)樗幬锪綆缀鯗p小到單個(gè)分子。在一些情況下，情況卻并非如此，活性藥物成分（API）在高分子載體中的分布并不均勻，存在藥物富集和高分子富集的區(qū)域。藥物和高分子的互混對(duì)固體分散體的穩(wěn)定至關(guān)重要，相分離可以促進(jìn)藥物結(jié)晶[15-17]。 因此，應(yīng)盡力生產(chǎn)可互混的固體分散體，并保護(hù)其不受高溫、高濕和機(jī)械應(yīng)力等相分離驅(qū)動(dòng)因素的影響[13,18,19]。
無定形到晶體的轉(zhuǎn)變是一種熱力學(xué)驅(qū)動(dòng)的現(xiàn)象，晶體的自由能較低，因此一定會(huì)在某個(gè)時(shí)間點(diǎn)發(fā)生（在沒有外部刺激的情況下，所需要的時(shí)間可能非常長(zhǎng)）。晶體向非晶態(tài)轉(zhuǎn)變需要外部能量的輸入。機(jī)械作用，如研磨，可以生成非晶形態(tài)[20]。其他制備非晶態(tài)的方法包括在溶劑中溶解或熔化晶體來破壞晶格結(jié)構(gòu)。在本篇綜述中，重點(diǎn)介紹噴霧干燥。推薦讀者參考Thiry等[21]，Shah等[22]，Crowley和Gryczke[23]和Li等[24]的優(yōu)秀文獻(xiàn)，獲得更多關(guān)于熱熔擠出的信息。
3. 噴霧干燥過程
噴霧干燥是一種高能耗、可連續(xù)生產(chǎn)和可放大的干燥過程[25,26]。該工藝可以在短時(shí)間內(nèi)制備納米到微米大小的顆粒，同時(shí)顆粒的粒度分布很窄。本綜述中，噴霧干燥設(shè)備可以視為固態(tài)轉(zhuǎn)化反應(yīng)器，晶體起始物料轉(zhuǎn)化為非晶產(chǎn)品。噴霧干燥工藝的首個(gè)專利已有140多年的歷史，該專利中它被描述為一種同時(shí)霧化和干燥液體的工藝。這個(gè)過程可排干水分，防止破壞性的化學(xué)變化[27]。歷史上，噴霧干燥工藝在食品和化學(xué)工業(yè)中應(yīng)用廣泛。后來它迅速擴(kuò)展到化妝品、織物和電子產(chǎn)品等其他行業(yè)。該技術(shù)在制藥領(lǐng)域的首次嘗試是用于制造純?cè)纤?。從那時(shí)起，它被越來越多地用于各種特殊應(yīng)用，如微膠囊、控釋顆粒、復(fù)合微粒、納米顆粒和脂質(zhì)體[28]。 
噴霧干燥過程包括多個(gè)步驟，涉及各個(gè)組件（1-6），如圖3所示。首先，通過噴嘴（組件1、2和3）將上料溶液/懸浮液泵入干燥室。在從噴嘴尖端噴出時(shí)，液滴被霧化并與干燥流體接觸，干燥流體為干燥室內(nèi)的熱氣體（通常是空氣）（組件4）。液滴在干燥室內(nèi)的停留時(shí)間取決于工藝參數(shù)和設(shè)備尺寸，通常僅持續(xù)幾毫秒。在通過干燥室的過程中，液滴表面發(fā)生能量-質(zhì)量傳遞。最后，使用旋風(fēng)分離器（組件5）將干燥的物料與干燥介質(zhì)分離，并收集到收集裝置（組件6）中。廢氣通過HEPA過濾器（組件7）進(jìn)行過濾并排出。為了完成上述步驟，可以使用如下所述的各種硬件配置。
圖3. 噴霧干燥裝置示意圖。典型的噴霧干燥系統(tǒng)由多種部件組成。部件的選擇及其運(yùn)行參數(shù)對(duì)輸出工藝參數(shù)有重要影響。一些影響因素在組件（1-7）下面列出。
上料泵的選擇取決于上料材料的粘度和所使用的霧化器的類型[26]。低壓泵適合搭配旋轉(zhuǎn)霧化器或雙流體噴嘴。壓力噴嘴需要使用高壓泵。有多種霧化器可用，它們使用不同種類的輸入能量，以獲得微小液滴[29]。霧化器包括以下種類：旋轉(zhuǎn)，液壓（壓力），氣動(dòng)或超聲波噴嘴。在旋轉(zhuǎn)霧化器中，離心力使液流分解成小液滴。對(duì)旋轉(zhuǎn)霧化器進(jìn)行改進(jìn)，如直槽或彎槽，可生產(chǎn)不同的顆粒[26,30]。當(dāng)使用旋轉(zhuǎn)霧化器時(shí)，應(yīng)注意使用直徑足夠大的干燥室。物料與干燥室壁的粘附可能是限制其應(yīng)用于貴重藥物的一個(gè)因素。雙流體或多流體噴嘴利用壓力能量霧化液滴，可用于直徑狹窄的干燥室。在氣動(dòng)噴嘴中，壓縮載氣的動(dòng)能在中心碰撞點(diǎn)轉(zhuǎn)移到液體表面，形成液滴。超聲波噴嘴使用振動(dòng)能量進(jìn)行霧化，但由于其低通量（<50 ml/min），在工業(yè)中使用仍然受限[31]。超聲波噴嘴的振動(dòng)能量是通過將高頻電信號(hào)應(yīng)用于壓電傳感器之間的兩個(gè)電極而產(chǎn)生的[29]。振動(dòng)通過鈦合金噴嘴傳遞和放大。這些不同的噴嘴結(jié)合不同的工藝條件可用來控制顆粒的粒度分布和密度。
霧化液滴在干燥室中遇到干燥空氣，干燥室的高徑比通常為5：1（瘦高型）或2：1（矮胖型）。氣體液滴接觸系統(tǒng)可為同向流、逆向流或混流。其中同向流在制藥工業(yè)中應(yīng)用最廣泛[32]。霧化裝置所產(chǎn)生的液滴粒度分布決定了在干燥室中所需的停留時(shí)間（即干燥時(shí)間）及干燥后所得顆粒的粒度[33]。氣體流動(dòng)的性質(zhì)（湍流或?qū)恿鳎┮矊?duì)液滴的停留時(shí)間和最終產(chǎn)品的水分含量產(chǎn)生影響。對(duì)于無定型體系的噴霧干燥，對(duì)干燥空氣的溫濕度進(jìn)行嚴(yán)格的批間控制特別重要。
干燥后，由于顆粒尺寸相對(duì)較小，需使用特定的設(shè)備分離并收集顆粒。顆粒收集裝置多安裝在干燥室的底部，可以使用振動(dòng)裝置、機(jī)械刷和/或壓縮空氣等收集顆粒[29]。對(duì)于實(shí)驗(yàn)室用噴霧干燥器，有文獻(xiàn)證明藥物-高分子混溶性隨產(chǎn)品收集的位置不同而變化[34]。雖然在大型噴霧干燥機(jī)中沒有這種情形的報(bào)告，但這種情況也可能發(fā)生。因此，在使用ASD收集裝置時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)樗赡軙?huì)混合具有不同藥物-高分子互混程度的顆粒。此外，施加“應(yīng)力”的機(jī)械刷可能會(huì)導(dǎo)致二元固體分散體相行為的改變[18,19,35,36]。此類問題可以通過設(shè)計(jì)特殊的干燥室來避免，例如，底部為錐形的干燥室可促進(jìn)顆粒的流動(dòng)。袋式過濾器和旋風(fēng)分離器廣泛用于分離設(shè)備。在制藥工業(yè)中使用的旋風(fēng)分離器是反向流動(dòng)的氣固分離器，離心力促使不同質(zhì)量的兩相分離。離心力是通過氣固混合物切向進(jìn)入旋風(fēng)分離器而產(chǎn)生的。當(dāng)氣體在旋流中向下移動(dòng)時(shí)，顆粒受到離心力，因慣性沉積在旋風(fēng)分離器壁上。由于重力和邊界層的運(yùn)動(dòng)，顆粒進(jìn)一步沉降。最后，氣流撞擊旋風(fēng)分離器底部，氣流方向反轉(zhuǎn)。隨后氣流通過反向渦旋通過旋風(fēng)分離器中心軸運(yùn)動(dòng)到分離器頂部的氣體出口[37]。
上述所有步驟對(duì)干燥效率都有至關(guān)重要的影響，因此可以影響ASD的固態(tài)性能。在噴霧干燥無定型制劑的CQA控制中，機(jī)器配置、工藝和配方變量的相互作用會(huì)使工藝設(shè)計(jì)和控制過于復(fù)雜。要了解工藝和處方參數(shù)對(duì)ASD的影響，首先要了解噴霧干燥背后的熱力學(xué)和顆粒形成的機(jī)理。
4.噴霧干燥的熱力學(xué)
在噴霧干燥過程中，時(shí)間空間維度上的傳熱和傳質(zhì)決定了最終產(chǎn)品的特性。霧化的關(guān)鍵作用是增大表面積，在表面發(fā)生熱量和質(zhì)量傳遞。從載氣到液滴表面的熱對(duì)流和液滴內(nèi)部熱傳導(dǎo)都驅(qū)動(dòng)了傳熱和傳質(zhì)。
4.1干燥動(dòng)力學(xué)
最初，霧化進(jìn)料溶液/懸浮液的傳質(zhì)與純?nèi)軇┮旱蔚膫髻|(zhì)相似[38,39]。在“恒定干燥速率期”（圖4） 蒸汽從表面未結(jié)合的溶劑轉(zhuǎn)移到載氣。溶劑向液滴/固體顆粒表面的遷移是通過分子擴(kuò)散從液滴中心區(qū)域的高濃度到表面的低濃度，液滴內(nèi)的水分對(duì)流，固體內(nèi)的水分蒸發(fā)和隨后氣體從固體中進(jìn)行擴(kuò)散和/或?qū)α骱兔?xì)流動(dòng)[40]。一旦達(dá)到臨界含水量，就開始“下降速率期”。從恒定干燥速率期到下降速率期，液滴溫度從接近熱力學(xué)濕球溫度上升至干球溫度。因此，在最初干燥期，液滴及其內(nèi)容物不受高溫的影響。在恒定干燥速率期，溶劑蒸發(fā)速率受液滴傳熱的影響。因此載氣濕度的增加，會(huì)減緩顆粒形成的速度。隨著越來越多的溶劑蒸發(fā)，液滴中固體含量決定了液滴蒸發(fā)到氣體介質(zhì)中的速率。干燥速率下降的原因是液滴粘度在干燥室中逐漸增加。在某一時(shí)間點(diǎn)，液滴表面凝固，阻礙溶劑從液滴逸出。從液滴中溶解藥物的非晶化的角度看，干燥速率是決定物質(zhì)是否完全結(jié)晶的關(guān)鍵因素，尤其是藥物為較差的玻璃態(tài)形成體時(shí)。此外，干燥顆粒暴露在干球溫度下的時(shí)間對(duì)于易受高溫影響的無定型的穩(wěn)定性至關(guān)重要。因此，應(yīng)充分理解并控制無定型產(chǎn)品的干燥動(dòng)力學(xué)。
圖4. 在干燥介質(zhì)中液滴的干燥過程示意圖。與熱空氣接觸后，液滴在短時(shí)間內(nèi)吸熱，升溫到熱空氣的濕球溫度。此時(shí)，假定液滴以恒定的蒸發(fā)速率（κ）干燥，液滴直徑（以及表面積）在時(shí)間t從最初的d0到d（t）呈線性下降。在干燥過程中，液滴的粘度增加，溶劑含量減少，液滴進(jìn)一步凝固。達(dá)到臨界水分含量后，蒸發(fā)速率下降，液滴溫度升高至熱空氣的干球溫度。特征液滴干燥時(shí)間τD由d0的平方與蒸發(fā)速率κ的比值表示。干燥曲線受溶質(zhì)性質(zhì)和工藝參數(shù)的影響。在液滴干燥過程中，溶質(zhì)從高濃度的液滴外部向液滴內(nèi)部移動(dòng)，溶劑向液滴外部移動(dòng)。噴霧干燥能夠制得各種形態(tài)的粒子，可用一個(gè)無量綱的量來估計(jì)顆粒形狀。固體組分i的Peclet數(shù)（Pei）是蒸發(fā)速率κ與擴(kuò)散系數(shù)（Di）的比值。當(dāng)Pei<1時(shí)，可能形成固體顆粒，而當(dāng)Pei>1時(shí)，可能形成空心球體或酒窩/褶皺顆粒。固體的表面富集指數(shù)（Ei）是表面濃度（Cs,i）與液滴中平均濃度（Cm,i）的比值，其與Peclet數(shù)和參數(shù)βi有關(guān)。改編自[28,41]。
4.2 Mollier 圖
從液滴中去除溶劑時(shí)，應(yīng)考慮以下幾個(gè)方面：：干燥溫度、液滴表面周圍空氣的濕度和速度。溶劑蒸發(fā)的熱力學(xué)驅(qū)動(dòng)力源自被干燥液滴與載氣相之間化學(xué)勢(shì)/溶劑活度的差異[40]。
以干燥一滴純水為例，其干燥速率為：
上式中，是純水的蒸汽壓，是氣相中的水分壓。氣相中的水活度（）可由方程（4）與水分壓（pw）與相對(duì)濕度（RH）建立聯(lián)系。
固體中的水活度（）可定義為：
此處，是混合物中水的蒸汽分壓。水將持續(xù)蒸發(fā)，直到建立如下熱力學(xué)平衡：
上式中，是固相中的水活度，是汽相中的水活度。
雖然載氣的干燥能力會(huì)隨著其溫度的升高而增加，但考慮到產(chǎn)品降解和操作人員的安全，應(yīng)進(jìn)行升溫限制。此外，干燥是個(gè)動(dòng)態(tài)過程，這意味著干燥室內(nèi)載氣的溫度和濕度一直在變化。這就需要有效地控制濕度，濕度控制對(duì)高效的干燥過程至關(guān)重要。Mollier圖是一種描述空氣中熱量和水蒸氣之間關(guān)系的工具。如圖5所示，濕度（橫坐標(biāo)）和溫度（縱坐標(biāo)）可用于描述等焓線（從左上到右下斜向傾斜的線）。給定條件下，通過 Mollier圖可以得到干燥過程中干球溫度、濕球溫度、露點(diǎn)、溶劑得失和熱交換量。該圖中的信息可用于判斷干燥器在一定液滴/固體顆粒溫度及進(jìn)風(fēng)參數(shù)情況下的干燥能力[39]。這些信息對(duì)易受高溫和水分/溶劑影響的ASD非常重要。噴霧干燥制備ASD存在內(nèi)部的矛盾，一方面ASD需要低殘留溶劑含量，另一方面ASD又要避免產(chǎn)品暴露在高溫下。需要注意干燥介質(zhì)應(yīng)有足夠的干燥能力，使產(chǎn)品殘留溶劑較少的同時(shí)出口溫度不能太高。Mollier圖有助于建立良好平衡。圖6 是一個(gè)簡(jiǎn)單的Molier圖應(yīng)用實(shí)例。
圖5.（左圖）Mollier圖。注意，圖中紅線表示等溫線（不完全水平），綠色折線表示等焓線（斜線）。藍(lán)色豎線表示等絕對(duì)濕度線，黑色曲線表示等相對(duì)濕度線。絕對(duì)濕度是每千克空氣中水蒸氣的重量（g/kg）。相對(duì)濕度是實(shí)際水蒸氣量與飽和水蒸氣量的比值。潮濕空氣的性質(zhì)會(huì)受到壓力的影響，因此，每個(gè)氣壓有對(duì)應(yīng)的mollier圖。改編自[40]。
圖6.（右圖）Mollier圖應(yīng)用實(shí)例。液體霧化進(jìn)入干燥室，假設(shè)載氣的溫度為T1和濕度為H1（極低）。T1稱為干球溫度。由于水是在沒有任何熱量供應(yīng)的情況下加入的，液滴干燥過程將沿著等焓線（粗的綠色折線）移動(dòng)。由于液體蒸發(fā)，載氣溫度下降到T2，濕度上升到H2。干燥氣體不能無限地吸收水分，水分蒸發(fā)造成載氣蒸汽壓上升的極限是該溫度的飽和分壓。達(dá)到飽和時(shí)，溫度T3稱為熱力學(xué)濕球溫度或絕熱飽和溫度。注意，濕球溫度與于絕熱飽和溫度不同。
5. 顆粒形成過程及其影響因素
光滑的球形顆粒只是噴霧干燥可能形成的眾多顆粒類型中的一種。毫秒尺度的液滴到顆粒轉(zhuǎn)換充滿了競(jìng)爭(zhēng)性動(dòng)力學(xué)過程，這些都會(huì)影響顆粒的最終形態(tài)。術(shù)語“顆粒形態(tài)”所包含的顆粒屬性包括尺寸、形狀、結(jié)構(gòu)和表面特性。經(jīng)驗(yàn)背后的理論框架基于描述工藝參數(shù)、材料特性和產(chǎn)品屬性之間聯(lián)系的一系列方程。
一般認(rèn)為顆粒形成過程包括三個(gè)階段（圖7）。在第一階段開始之前，液滴被快速加熱，同時(shí)沒有重量變化[42]。在第一階段中，溶劑開始蒸發(fā)，使液滴表面后退[43，44]。因此，在表面存在溶質(zhì)濃度升高。液滴表面和核心之間的濃度梯度也驅(qū)使溶質(zhì)從表面向內(nèi)移動(dòng)[45]。盡管如此，在第二階段溶質(zhì)擴(kuò)散通常不能與液滴直徑的減小、顆粒外殼的形成同步發(fā)生。溶劑從表面繼續(xù)蒸發(fā)，并進(jìn)一步從液滴內(nèi)部蒸發(fā)[42]。液滴表面富集使外殼變厚，從而抑制傳質(zhì)過程。在這個(gè)階段，傳遞到液滴的熱量將會(huì)提高顆粒溫度。最后，所得干燥物質(zhì)可視為干燥的非蒸發(fā)固體球狀顆粒。顆粒的水分含量降至平衡水分（最低水平），此時(shí)無法通過干燥完全去除水分[43]。由于在某一階段外殼阻止溶劑蒸發(fā)，所以在顆粒內(nèi)部存在內(nèi)部壓力。根據(jù)顆粒外殼的強(qiáng)度、厚度和內(nèi)部壓力，它可能會(huì)爆炸、膨脹或破裂[46]。最后在第三階段，液滴經(jīng)歷了明顯的干燥，但沒有質(zhì)量變化。
多個(gè)噴霧干燥的工藝變量顯著影響顆粒的形成過程[47]，包括入口溫度、進(jìn)料速率、干燥氣體流速和霧化參數(shù)。進(jìn)料溶液的變量，如料液濃度、料液的溶液動(dòng)力學(xué)和藥物/高分子比例，也會(huì)顯著影響產(chǎn)品的質(zhì)量屬性。由于工藝變量和進(jìn)料溶液變量在宏觀水平和分子水平上決定了噴霧干燥產(chǎn)品的最終性質(zhì)，因此它們將被一起討論。其中重要的參數(shù)包括蒸汽壓、蒸發(fā)速率、干燥時(shí)間、液滴尺寸/分布、結(jié)晶速率、成膜速率、傳熱/傳質(zhì)和出口溫度。在顆粒/整體水平上，受影響的質(zhì)量屬性是粒度、顆粒形狀、表面光滑度和斷裂強(qiáng)度。它們也影響粉體的堆密度、可壓性和流動(dòng)性。考慮到無定形體系穩(wěn)定性，它們還影響分子水平的性質(zhì)，包括組分的混溶性和弛豫行為。
圖7. 液滴到顆粒的轉(zhuǎn)變和蒸發(fā)速率的影響。當(dāng)顆粒暴露在干燥氣體中時(shí)，液滴核心溫度增加，液滴到干燥顆粒的轉(zhuǎn)變分三個(gè)階段。液滴溶劑含量也降低到某一最低水平。液滴蒸發(fā)速率可以決定顆粒的最終形態(tài)。蒸發(fā)速率緩慢使顆粒密度增大。慢速揮發(fā)為溶質(zhì)粒子的遷移并接近提供充足的時(shí)間。較強(qiáng)的藥物-高分子相互作用使藥物分子間更緊密，形成均相固體分散體。弱的藥物-高分子相互作用會(huì)導(dǎo)致相分離和藥物結(jié)晶?？焖僬舭l(fā)會(huì)導(dǎo)致液滴表面形成一層外殼，并產(chǎn)生密度較低的顆粒。根據(jù)外殼和顆粒內(nèi)部的滲透性，可以獲得多孔或中空的顆粒。改編自[47,48]。
5.1 上料過程
上料參數(shù)是成功噴霧干燥的重要影響因素。用于制備ASD的噴霧干燥進(jìn)料通常包含三種重要組分：純API、載體高分子和其他添加劑以及溶劑。在一定條件下，這種多組分系統(tǒng)可以用斯托克斯-愛因斯坦方程[49]描述。
上式中，D是擴(kuò)散系數(shù)，KB是玻爾茲曼常數(shù)（1.38×10-23m2 kg s2 K-1），T是絕對(duì)溫度，η是溶液的粘度，r是球體半徑。下面，我們討論噴霧干燥進(jìn)料的各個(gè)方面。
5.1.1 溶劑系統(tǒng)
由單獨(dú)或組合的各種溶劑來制備進(jìn)料溶液。它們包括水、醇類（甲醇、乙醇或異丙醇）和其它有機(jī)溶劑，如二氯甲烷（DCM）、丙酮、甲基乙基酮、二惡烷、四氫呋喃（THF）、乙酸乙酯、氯仿和乙腈。其中，DCM是最常用的系統(tǒng)，盡管它有潛在的毒性[47]。根據(jù)ICH殘留溶劑協(xié)調(diào)三方指南Q3C（R5），DCM屬于2類溶劑，濃度限值為600 ppm[50]。DCM的優(yōu)點(diǎn)包括：低沸點(diǎn)（39.8℃）、高揮發(fā)性以及對(duì)各種藥物和高分子的優(yōu)異溶解能力。原料在溶劑中的溶解度對(duì)獲得分子級(jí)別分散的固體分散體至關(guān)重要。由于快速干燥導(dǎo)致的高粘度，共混物中的不完全溶解、沉淀或不均勻混合可能會(huì)引發(fā)問題，并最終在固體分散體中產(chǎn)生不均勻的組分分布。一些固體分散體載體是親水的，并且不完全溶于有機(jī)溶劑。通常，采用乙醇-DCM[51]、乙醇-水[52]和丙酮-甲醇[53]等混合溶劑可解決這個(gè)問題。例如，使用水-乙醇-DCM混合溶劑（它們對(duì)原輔料溶解度不同）溶解伊曲康唑和聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物（Kollicoat IR ），噴干后獲得ASD[54]。混合溶解成分及比例的選擇非常重要，因?yàn)橐恍┙M合可能改變顆粒形態(tài)并減少藥物釋放[55]。當(dāng)比較使用DCM-丙酮，甲醇-丙酮和DCM-甲醇作為混合溶劑時(shí)，發(fā)現(xiàn)萘普生PVP固體分散體在后面的混合溶劑中具有更好的混溶性[56]。該研究表明，與使用良溶劑混合溶劑相比，從溶劑/反溶劑混合溶劑中噴霧干燥得到的固體分散體具有更高的藥物-聚合物混溶性、更低的結(jié)晶度和更高的物理穩(wěn)定性。
藥物、高分子和溶劑的擴(kuò)散會(huì)影響顆粒內(nèi)組分分布。顆粒的表面富集由方程（8）描述[41,57]。
上式中，Ei是組分i相對(duì)于其在液滴中的平均濃度的表面濃度，Cs,i是表面濃度，Cm,i是組分i的平均濃度，β是概況函數(shù)。方程中需要注意的是皮克里特?cái)?shù)（Pei），其與蒸發(fā)速率（K）和液相中組分i的擴(kuò)散系數(shù)（Di）之比有關(guān)，如方程（9）所示。                 
方程（8）和（9）表明最終的表面富集和顆粒形態(tài)溶劑蒸發(fā)速率和擴(kuò)散速率的相互作用的結(jié)果。如果溶質(zhì)的擴(kuò)散速率大于液滴表面后退速率（Pei< 1），溶質(zhì)可以快速移動(dòng)以平衡液滴中的濃度梯度，形成均勻的組分分布和固體顆粒。在溶質(zhì)擴(kuò)散緩慢的情況下，液滴表面后退相對(duì)較快（Pei>1 ），此時(shí)會(huì)產(chǎn)生明顯的表面富集。蒸發(fā)速率可以隨溶劑的選擇而變化，而最終固體分散體顆粒組分的形態(tài)和分布也是如此。此外，還需要考慮溶劑和溶質(zhì)的擴(kuò)散過程、溶解度和組分的表面活度[58]。

研究相對(duì)較少但卻重要的一點(diǎn)是藥物/高分子的溶液狀態(tài)對(duì)固體分散體最終產(chǎn)品特性的影響。根據(jù)其與溶劑的相互作用，高分子可以以不同的構(gòu)象存在（伸展或緊湊）[59]。為了形成氫鍵，分子應(yīng)該以特定的有利構(gòu)象排列。溶液中高分子的構(gòu)象影響其與藥物的相互作用程度。在快速噴霧干燥過程中，這些溶液狀態(tài)的相互作用將轉(zhuǎn)化為固體狀態(tài)。已知羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯（HPMC-AS）在溶液狀態(tài)下形成的納米聚集體對(duì)維持其過飽和非常重要[60]。

Al-Obaidi等人研究了在保持藥物和聚合物的相對(duì)比例不變情況下，不同溶劑的影響[59]。當(dāng)從丙酮-水中噴霧干燥時(shí)，灰黃霉素、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）和聚[N-（2-羥丙基）甲基丙烯酸酯]（PHPMA）的三元固體分散體比從丙酮-甲醇混合物中噴霧干燥時(shí)更穩(wěn)定。這是由于溶液狀態(tài)的PHPMA-PVP相互作用較強(qiáng)，導(dǎo)致在丙酮-甲醇中灰黃霉素-PHPMA相互作用（用于穩(wěn)定API）較弱。該研究建立了進(jìn)料溶液中高分子的種類及其在溶液中的狀態(tài)與噴霧干燥顆粒的結(jié)構(gòu)和性能之間的聯(lián)系[61]。N，N-二甲基丙烯酰胺（DMA）與聚（乙烯-丙烯共聚物）（PEP）形成的的兩親性二嵌段共聚物（PEP-PDMA）可以在溶液中形成組裝體。有趣的是，PEP嵌段在形成獨(dú)特的膠束組裝體中至關(guān)重要。當(dāng)用親水高分子，聚（N，N，-二甲基丙烯酰胺-甲基丙烯酰胺吡喃葡萄糖）[P（DMA-grad-MAG）]和聚二甲基丙烯酰胺（PDMA）噴霧干燥時(shí)，普羅布考和苯妥英獲得了良好的溶出行為。但是載藥量超過10%時(shí)不會(huì)釋放藥物。當(dāng)用PEP-PDMA噴霧干燥相同的藥物時(shí)，即使載藥量高達(dá)50%，溶出度也顯著提高。重要的是，只有當(dāng)使用甲醇噴霧干燥時(shí)，PEP-PDMA系統(tǒng)才能獲得溶出優(yōu)勢(shì)，甲醇作為親水性PDMA嵌段的選擇性溶劑，可促進(jìn)膠束的形成。非選擇性溶劑系統(tǒng)（THF：甲醇（15：2,v/v））制備的固體分散體，并沒有這樣的溶出優(yōu)勢(shì)。

5.1.2 溶質(zhì)的影響

溶劑蒸發(fā)是耗能過程。添加溶質(zhì)的一個(gè)顯然的結(jié)果是熱效率隨著固體含量的增加而增加，因?yàn)樾枰舭l(fā)的溶劑變少[39]。溶質(zhì)同樣重要，因?yàn)樵S多進(jìn)料溶液屬性，如粘度、pH值、蒸發(fā)速率，都取決于進(jìn)料中的溶質(zhì)及其濃度。添加溶質(zhì)也會(huì)影響溶劑的物理性質(zhì)，如蒸氣壓、沸點(diǎn)和冰點(diǎn)[62]。由于溶質(zhì)的存在，進(jìn)料溶液中溶劑蒸汽壓降低（熵驅(qū)動(dòng)）。這種依數(shù)性現(xiàn)象受到藥物和高分子的影響。與蒸發(fā)速率直接相關(guān)的溶劑的沸點(diǎn)會(huì)因溶質(zhì)加入而升高。由圖4可知，通過調(diào)節(jié)蒸發(fā)速率、選擇溶質(zhì)及其濃度，可以影響干燥過程和顆粒形態(tài)。已有研究證實(shí)，在甲醇、DCM和丙酮的混合溶劑中加入PVP后，由于溶劑與PVP的相互作用，與純混合溶劑相比，進(jìn)料溶液蒸發(fā)速率表現(xiàn)出PVP濃度依賴性[56，63]。這種濃度變化也反映在最終顆粒的振實(shí)密度、形態(tài)和弛豫行為中。濃縮料液的霧化會(huì)產(chǎn)生大直徑液滴，從而導(dǎo)致更粗的顆粒尺寸和更高的顆粒密度[59，64]。有趣的是，Littringer等人發(fā)現(xiàn)，在高霧化器轉(zhuǎn)速下，進(jìn)料濃度對(duì)液滴尺寸的影響較小[65]。這也是各種工藝參數(shù)之間可能存在復(fù)雜相互作用的一個(gè)例子（本例是進(jìn)料濃度和霧化器轉(zhuǎn)速）。改變工藝參數(shù)引起的變化不僅限于宏觀水平，還反映在分子水平。進(jìn)料濃度的變化會(huì)導(dǎo)致噴霧干燥乳糖中無定形物含量的變化[66]。Al-Obaidi等人的研究表明，與灰黃霉素-PHPMA-PVP分散系統(tǒng)中密度較小的顆粒相比，使用高固含量獲得密度較大的顆粒的弛豫更快，即更高的熱力學(xué)不穩(wěn)定性[59]。由于溶液狀態(tài)下聚合物構(gòu)象的濃度依賴性變化[56]，和可能形成藥物多聚體或縮聚[67]，進(jìn)料濃度變化導(dǎo)致的固態(tài)變化令人困惑，但并非完全無法解釋。

除了藥物和高分子之外，第三組分的加入可以改變產(chǎn)品特性?？R西平-Gelucire 50/13固體分散體的產(chǎn)率、流動(dòng)性、平均粒徑和水分含量受到添加的膠體二氧化硅（Aerosil 200）的顯著影響[68]。表面活性成分在空氣-溶劑界面的優(yōu)先吸附可以在噴霧干燥過程中保留下來[69]。少量表面活性劑可以通過改善潤(rùn)濕和膠束增溶來提高表觀溶解度和改善溶出過程。但是添加更大量的表面活性劑并不能保證改善溶解性，因?yàn)槌?xì)顆?？赡軙?huì)溶解，使顆粒分布變化或結(jié)晶[70]。

5.1.3 料液穩(wěn)定性

同一溶液中的各溶質(zhì)可能會(huì)不相容。例如，奧美拉唑?qū)λ崦舾?，在酸性Eudragit-L100高分子溶液中10分鐘內(nèi)降解[71]。在噴霧干燥之前，注意不要混合這些不相容的原料組分。根據(jù)所得溶液粘度或溶劑溶解能力確定溶劑中的API的量。通常，API含量應(yīng)不超過相關(guān)溫度范圍內(nèi)平衡溶解度的80%。ASD制備中使用10-20%（w/v）的料液濃度通常不會(huì)發(fā)生沉淀[72]。此外，溶劑選擇的最重要標(biāo)準(zhǔn)之一是增溶能力，意味著沉淀和/或沉降問題不會(huì)發(fā)生，尤其在在實(shí)驗(yàn)室小試時(shí)。在放大階段，當(dāng)料液體積較大且過程較長(zhǎng)時(shí)，料液穩(wěn)定性更加重要，應(yīng)確保各組分在溶劑中分散良好。據(jù)報(bào)道，芳基乙酸類非甾體抗炎藥在水溶液和非水溶液中具有立體振蕩行為[73]。由于立體選擇性藥物-高分子相互作用與固體分散體相關(guān)，因此料液中的這種相互作用變化可能會(huì)轉(zhuǎn)化為固體產(chǎn)品的差異[74，75]。也可以加熱料液來增加料液濃度[76]、溶解組分[77]或促進(jìn)藥物-高分子相互作用[78]。注意在整個(gè)過程中保持料液的溫度均勻，當(dāng)心易燃/爆溶劑。

5.2 工藝變量

各種噴霧干燥變量，如進(jìn)料流速、入口和出口溫度、干燥和霧化氣體類型和流速以及霧化噴嘴類型，均影響噴霧干燥ASD的CQA。例如，工藝參數(shù)的改變可以改變噴霧干燥材料的結(jié)晶度，從而影響孔隙率、流動(dòng)性、吸附特性、溶解度、溶解速率和生物利用度[79]。在下面的小節(jié)中，將詳細(xì)介紹工藝變量的影響。注意各種參數(shù)之間及它們對(duì)噴霧干燥所得顆粒的影響之間存在著復(fù)雜的相互作用。如果有兩個(gè)相互作用的因素，那么一個(gè)因素在目標(biāo)值上的影響取決于另一個(gè)因素的賦值。也可能存在多因素交互作用。例如，顆粒尺寸是料液濃度、液滴尺寸、干燥空氣溫度和進(jìn)料速度的相互作用結(jié)果[65]。

5.2.1 上料速度

上料的注入速度會(huì)影響液滴的大小、分布和速度[72]。上料速度對(duì)出口溫度和干燥時(shí)間的影響與ASD穩(wěn)定性相關(guān)。從熱力學(xué)上講，料液注入可被視為對(duì)特定干燥氣體的傳質(zhì)過程，這將對(duì)出口溫度產(chǎn)生直接影響。隨著上料速度的增加，出口溫度降低。進(jìn)料速度也決定了顆粒暴露在高溫下的持續(xù)時(shí)間。這在非連續(xù)作業(yè)的實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的設(shè)備中尤其明顯。上料速度會(huì)影響顆粒表面形貌[65]。上料流速的增加會(huì)使青蒿素-麥芽糊精微粒的粒度和結(jié)晶度下降[80]。較小的液滴是為破碎液滴提供較高能量的結(jié)果。上料流速和壓力的增加也會(huì)使熔化熱的降低[81]。

5.2.2 入口/出口溫度

入口/出口溫度直接影響噴霧干燥液滴的傳熱和傳質(zhì)現(xiàn)象。當(dāng)干燥溫度從低于溶劑沸點(diǎn)變?yōu)楦哂谌軇┓悬c(diǎn)時(shí)，質(zhì)量和熱量傳遞不再分別保持純對(duì)流擴(kuò)散和對(duì)流傳導(dǎo)[82]。由于較高的溫度，在液滴內(nèi)部產(chǎn)生的溫度和濕度梯度會(huì)影響顆粒形成過程[64]。這會(huì)影響干燥顆粒的形態(tài)。溫度變化產(chǎn)生不同的顆粒形狀和表面特性，如顆粒粗糙度[65，83]。更高的入口溫度使顆粒直徑增加[80]。由于入口溫度高，液滴表面可能會(huì)起皮，使溶劑截留。溶劑蒸發(fā)會(huì)破壞這層起皮。在較高的入口溫度下增加的團(tuán)聚也可能使顆粒尺寸增加。更高的干燥溫度導(dǎo)致更快的干燥，因?yàn)楦嗟臒醾鬟f到干燥液滴中[68]。這對(duì)液滴的干燥過程有兩個(gè)影響。從固態(tài)角度來看（圖2），對(duì)于玻璃形成材料，更快的干燥（/冷卻）速率使平衡流體狀態(tài)向非平衡固態(tài)的轉(zhuǎn)化加速。換句話說，溶解固體的無序分子構(gòu)型在較高溫度下被干燥而保留（凍結(jié)），提高了產(chǎn)物的Tg。較慢的干燥（/冷卻）速率使無定形固體的延遲凍結(jié)，從而降低產(chǎn)物的Tg。從工藝角度來看，潮濕顆粒撞擊干燥室壁的可能性降低，從而提高產(chǎn)率[68]。

當(dāng)液滴被干燥時(shí)，噴霧干燥器內(nèi)的材料結(jié)晶可能發(fā)生在液相中（溶質(zhì)濃度增加到溶解度極限以上），或者發(fā)生在固體無定形相中[79]。固態(tài)結(jié)晶速率取決于顆粒溫度與其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg）之間的差異。溶劑蒸發(fā)速率是降低成核程度的關(guān)鍵因素[53]。更高的溶劑蒸發(fā)速率意味著單位時(shí)間向液滴中的溶質(zhì)分子傳遞的熱能增加。因此，溶質(zhì)分子在液滴內(nèi)經(jīng)歷劇烈的分子運(yùn)動(dòng)和更快的擴(kuò)散。這可以抑制三維晶體網(wǎng)絡(luò)的形成。但是對(duì)于其他材料，入口溫度和噴霧干燥產(chǎn)品的結(jié)晶度之間的關(guān)系沒有相同的趨勢(shì)。提高入口溫度（134-210°C）可提高噴霧干燥乳糖的結(jié)晶度[84]。在較低入口溫度下噴霧干燥的呋塞米有較低的Tg（44℃），而較高入口溫度有較高的Tg（54℃）[85]。分子間的相互作用也受入口溫度的影響。隨著溫度的升高，分子之間從完全沒有分子間相互作用變?yōu)榇嬖诜肿娱g相互作用。這進(jìn)一步解釋為在較高溫度下制備的無定形的物理穩(wěn)定性增加。與之對(duì)應(yīng)，噴霧干燥的熊去氧膽酸結(jié)晶度隨著噴霧干燥入口溫度（60-200°C）的升高而降低[86]。在較高溫度下制備的樣品保留更多的水分。對(duì)于噴霧干燥的青蒿素-麥芽糊精微粒，也存在類似的結(jié)晶度隨入口空氣溫度的變化[80]。不僅在固態(tài)差異明顯的噴霧干燥產(chǎn)品表面，甚至在相似的噴霧干燥產(chǎn)品表面，不同分子取向也會(huì)產(chǎn)生物理穩(wěn)定性的差異。入口溫度為40°C和100°C制備的無定形頭孢托侖匹酯具有相似的Tg[87]。然而，只有在40°C下制備的樣品在60°C和81% RH下儲(chǔ)存時(shí)出現(xiàn)結(jié)晶。相似的干燥無定形物質(zhì)的物理穩(wěn)定性差異源于不同表面性質(zhì)。Paudel等人研究了噴霧干燥溫度對(duì)萘普生-PVP K25固體分散體的影響，發(fā)現(xiàn)較高的入口溫度導(dǎo)致固體分散體中無定形相分離，但其物理穩(wěn)定性很好[88]。更高的干燥溫度導(dǎo)致乳糖的Tg、結(jié)晶溫度增加，分子流動(dòng)性降低[64]。必須優(yōu)化入口溫度，在保證溶劑充分蒸發(fā)的同時(shí)避免產(chǎn)品降解。極高的入口溫度會(huì)導(dǎo)致噴嘴出口處發(fā)生干燥，從而堵塞霧化裝置。

如上所述，材料的結(jié)晶也會(huì)發(fā)生于固相。因此，干燥材料在干燥室出口和旋風(fēng)分離器中的暴露溫度對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)量、避免粘壁和物理穩(wěn)定性非常重要。出口溫度是溶液進(jìn)料速度、進(jìn)料濃度、干燥氣體流速和干燥氣體入口溫度的函數(shù)[89]。對(duì)ASD，出口溫度是一個(gè)非常關(guān)鍵的因素。如果顆粒溫度與其Tg之間的差異增加，固相結(jié)晶速率也增加，尤其是當(dāng)溫度差異大于30 K時(shí)（顆粒溫度高于Tg）[79]。出口溫度應(yīng)不高于產(chǎn)品Tg。由于產(chǎn)品粘在器壁上，噴霧干燥的卡馬西平-PVP VA37的產(chǎn)率較低，僅為2.4% w/w[90]。粘壁是噴霧干燥無定形產(chǎn)品可能面臨的一個(gè)重要問題，會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)率降低[29，91]。克服這個(gè)問題的一個(gè)方法是添加高Tg干燥助劑，如膠體二氧化硅[92]。

出口溫度的變化不會(huì)影響顆粒尺寸[93]。青蒿素-麥芽糊精微粒的顆粒形態(tài)不會(huì)隨著出口溫度的變化而變化[80]，但噴霧干燥的甘露醇會(huì)發(fā)生變化[93]。重要的是，材料的結(jié)晶度可以通過改變出口溫度來調(diào)節(jié)。當(dāng)出口溫度在90°C至157°C之間變化時(shí)，通過改變旋風(fēng)分離器的絕熱程度，增加出口溫度，提高乳糖結(jié)晶度，降低產(chǎn)率（0.16%，較低溫度下為47%）[94]。出口溫度也會(huì)影響殘留溶劑含量。對(duì)于噴霧干燥的ASD，殘留溶劑很常見（不要期待完全除去）。即使游離溶劑被除去，也會(huì)存在結(jié)合的溶劑，并且他們會(huì)發(fā)生塑化作用。因此，藥物和/或賦形劑在溶劑存在下的穩(wěn)定性也很值得研究。在液滴形成過程中，成膜高分子在幾毫秒內(nèi)迅速形成顆粒表皮，導(dǎo)致溶劑滯留于內(nèi)[57]。由于固體基質(zhì)中溶劑分子的動(dòng)力學(xué)截留，隨著顆粒形成的進(jìn)行，溶劑的去除變得越來越困難。因此，ASD有必要進(jìn)行二次干燥，以去除殘留的溶劑[95]。二次干燥溫度應(yīng)該足以除去溶劑，且不會(huì)對(duì)固體分散體的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響。

5.2.3 霧化過程、干燥氣體種類及流速

霧化和干燥氣體的選擇在噴霧干燥過程中至關(guān)重要。霧化氣體可能會(huì)影響液滴尺寸、數(shù)量密度和速度，最終影響終產(chǎn)品[96，97]。各種霧化氣體如空氣、N2、氬氣和二氧化碳具有不同的物理性質(zhì)，這些性質(zhì)對(duì)霧化過程很重要。霧化氣體的性質(zhì)，如密度和比熱容，對(duì)霧化過程至關(guān)重要。例如，為了獲得更小的液滴尺寸和更高的液滴速度，應(yīng)該使用更輕的氣體。N2霧化氣體（密度1.1233kg m-3）產(chǎn)生的顆粒比二氧化碳霧化氣體（密度1.7730kg m-3）產(chǎn)生的顆粒小[96，98]。這些顆粒也具有不同的形態(tài)。由于顆粒尺寸和/或形狀的變化以及結(jié)晶度的變化，被不同氣體霧化和干燥的產(chǎn)品的吸附行為也不同。

當(dāng)選擇氣體作為干燥介質(zhì)時(shí)，傳熱和傳質(zhì)成為一個(gè)重要因素。干燥氣體的質(zhì)量流量、比熱和溫差決定了蒸發(fā)過程中的能量損失[95]。二氧化碳的傳熱和傳質(zhì)效果比空氣和N2更好[99]。為了避免產(chǎn)品氧化，可以通過使用N2作為干燥氣體來獲得惰性氣氛[89]。此外，使用不同干燥氣體最終產(chǎn)率也有很大差異。與使用空氣作為干燥介質(zhì)時(shí)的70%產(chǎn)率相比，閉環(huán)干燥介質(zhì)如N2和CO2氣體制備乳糖粉末的產(chǎn)率較低，僅為40%，這是因?yàn)楹笳叩慕^對(duì)濕度較低[98]。干燥氣體如CO2可作為增塑劑進(jìn)而潛在地改變固態(tài)行為。增塑作用取決于氣體在高分子中的溶解度，不同氣體的溶解度不同。與空氣和CO2相比，當(dāng)使用N2作為干燥氣體時(shí)，乳糖結(jié)晶度最高[98]。在這種情況下，粉末形態(tài)也會(huì)發(fā)生變化。

5.2.4 霧化設(shè)備種類

除了進(jìn)料變量之外，霧化器類型可以影響液滴尺寸、尺寸分布、速度以及最終的噴霧錐尺寸和角度。此外，不同類型的霧化器中的能量輸入顯著不同。由于液體流和周圍空氣之間的高相對(duì)速度，料液通過摩擦轉(zhuǎn)化為液滴[100]。進(jìn)液變量，如進(jìn)液速率等，可以在霧化器類型允許范圍內(nèi)進(jìn)行調(diào)節(jié)。例如，液體供給速率的增加要求雙流體噴嘴的液滴尺寸更大，壓力噴嘴的液滴尺寸更小[100]。因此，噴嘴的選擇在噴霧干燥過程優(yōu)化中很重要。

雙流體噴嘴（一個(gè)液體通道和一個(gè)氣體通道）是制藥系統(tǒng)中最常用的[29]。然而，對(duì)于一些疏水性藥物-親水性高分子組合，它很難溶解在普通溶劑中。除了使用溶劑混合物，還可以使用多流體型噴嘴。在這個(gè)系統(tǒng)中，不同組分分別溶解在各自的良溶劑中，然后分別注入噴嘴。霧化是噴射流體的碰撞和壓縮空氣的剪切應(yīng)力的作用結(jié)果[101]。因此，霧化避免了大量混合中可能出現(xiàn)的任何溶劑相互作用[80]。由于液體通道是分開的，這樣的裝置也可以用于克服兼容性問題[71]?？梢允褂萌黧w噴嘴（具有兩個(gè)液體和一個(gè)氣體通道）和四流體噴嘴（具有兩個(gè)液體和兩個(gè)氣體通道）。不同溶液的相對(duì)進(jìn)料速率和進(jìn)料速度的變化是這些霧化裝置的重要工藝變量，尤其是目的為封裝時(shí)。Mizoe等人使用四流體噴嘴成功噴霧干燥普侖司特半水合物-甘露醇系統(tǒng)，改善了藥物吸收[102]。類似的裝置采用水溶性差的藥物乙烯胺和氟比洛芬，水溶性載體乳糖和甘露醇以改善微粒的藥效[103]。實(shí)現(xiàn)無定形化是提高API溶出速率和生物利用度的重要因素。已有研究使用四流體噴嘴裝置以HPMC為載體實(shí)現(xiàn)了甲苯磺丁脲的無定形化[104]。類似的四流體裝置也能夠制備顯著提高溶出度的無定形吲哚美辛-HPMC ASD[105]。這種裝置也可用于制備復(fù)合微粒[106]。已有文獻(xiàn)報(bào)道制備了氟比洛芬和水楊酸鈉復(fù)合微粒，由于增加了溶出表面積，氟比洛芬的溶出速率顯著提高。已經(jīng)開發(fā)了三流體噴嘴用于制備負(fù)載蛋白質(zhì)的聚（乳酸-共-乙醇酸）（PLGA）微粒[107]。Kondo等人使用了三層同心三流體噴嘴，其內(nèi)部和外部通道用于液體，最外部通道用于霧化氣體[101]。通過該裝置制備的乙烯酰胺和乙基纖維素復(fù)合微粒與通過使用預(yù)混合溶劑的三流體噴嘴和四流體噴嘴獲得的微粒進(jìn)行比較。有趣的是，僅在使用藥物和高分子獨(dú)立進(jìn)料的三流體噴嘴中，最終微粒能夠有效地包封乙磺酰胺。與四流體噴嘴相比，三流體噴嘴獲得的顆粒尺寸和尺寸分布更小。三流體噴嘴也可用于不相容藥物-高分子溶液的噴霧干燥[71]。雙流體噴嘴用于噴霧干燥奧美拉唑與Eudragit L100，其產(chǎn)生的微粒在儲(chǔ)存24小時(shí)內(nèi)變成紫色，表明奧美拉唑降解。這在預(yù)料之中，因?yàn)樵趪婌F干燥之前混合這兩種溶液（在進(jìn)料溶液中）會(huì)導(dǎo)致奧美拉唑沉淀和降解。酸敏感奧美拉唑的pH 11.5溶液可以用酸性Eudragit L100溶液（pH 2.4）使用三流體噴嘴裝置進(jìn)行噴霧干燥。獲得的顆粒較穩(wěn)定，沒有出現(xiàn)顏色變化。使用雙流體噴嘴獲得的微粒更致密，并且具有更低的中值粒徑。雖然外部微粒形態(tài)不會(huì)隨著噴嘴類型的改變而改變，但是內(nèi)部結(jié)構(gòu)會(huì)改變。